Miositi

Le miositi sono un gruppo di rare malattie infiammatorie dei muscoli che interessano prevalentemente i muscoli e la cui manifestazione clinica principale è rappresentata dalla debolezza muscolare (ipostenia). All’interno del largo gruppo delle miositi potremmo distinguere cinque principali forme, le quali condividono come fulcro l’interessamento muscolare ma divergono per alcuni aspetti clinici e prognostici:

• dermatomiosite
• polimiosite
• miosite a corpi inclusi
• miosite necrotizzante
• sindrome antisintetasica

 

Le miositi sono patologie rare con una incidenza che varia da 1 a 10 casi ogni 1.000.000 di abitanti, nettamente inferiore quindi ad altre malattie reumatiche quali artrite reumatoide, LES o sclerosi sistemica. Si pensa tuttavia che la loro incidenza sia sottostimata, con una quota di pazienti che sfugge alla diagnosi o che presenta un ritardo diagnostico importante. Sebbene le miopatie infiammatorie possano insorgere in qualsiasi età, è stato osservato un picco tra i 50-59 anni. Vi è una maggior prevalenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile (rapporto 2.5:1).

Come in gran parte delle patologie reumatiche la causa precisa non è stata ancora identificata, risiedendo tuttavia in una interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, in primis infettivi (Enterovirus, HIV, Citomegalovirus, Parvovirus B19, HCV) e farmacologici. A questo proposito meritano menzione le statine e i fibrati: questi possono di per sé causare miopatie non infiammatorie con un largo spettro clinico e laboratoristico che parte da semplici forme mialgiche fino a episodi di rabdomiolisi (distruzione massiva del muscolo). Tuttavia tali farmaci possono causare anche forme, seppur estremamente rare, di miopatie infiammatorie tramite la formazione di autoanticorpi diretti verso l’enzima HMGCR.

Generali Il sintomo guida all’esordio, nonché il più caratteristico, è la debolezza muscolare, lamentata nella pressoché totalità dei casi. L’ipostenia si presenta simmetrica e a carico della muscolatura prossimale degli arti, anche se, a eccezione dei muscoli oculomotori, possono essere coinvolti tutti i distretti muscolari scheletrici, compresi quelli deputati alla regolazione della respirazione, della deglutizione e della fonazione. Molto frequente è anche l’astenia generalizzata mentre più rari sono altri sintomi sistemici quali febbricola, cefalea e calo ponderale. L’ esordio è in genere subdolo e va aggravandosi durante un periodo di settimane, mesi o, nel caso della miosite da corpi inclusi, anche anni. Il paziente lamenta incapacità a salire le scale, alzarsi dalla sedia o ad alzare le braccia sopra le spalle. Nel 20% dei casi circa sono presenti anche dolori muscolari spontanei nei distretti coinvolti. La difficoltà alla deglutizione riflette un interessamento della muscolatura striata del faringe o dell’esofago superiore. Raro ma severo è il coinvolgimento cardiaco con anche disturbi del ritmo cardiaco. Dermatomiosite Specifiche della dermatomiosite sono le manifestazioni cutanee che accompagnano il quadro muscolare. Caratteristiche sono le papule di Gottron, placche rosso-violacee presenti soprattutto sulla superficie estensoria delle articolazioni delle mani, sui gomiti, sulle ginocchia e sui malleoli mediali delle caviglie. Il rash eliotropo, presente in circa il 25 % dei pazienti, è caratterizzato da una colorazione bruno-violacea delle palpebre superiori accompagnata talora da edema. Simile al precedente e presente in circa il 40 % dei casi è il “segno dello scialle” (shawl sign), chiamato così perché colpisce il collo e le spalle. Quando la stessa manifestazione è localizzata alla regione anteriore del collo e alla parte superoanteriore del torace prende il nome di V sign. In entrambi i casi le lesioni possono risultare fotosensibili. Lesioni meno specifiche possono prodursi al cuoio capelluto come alopecia non cicatrizzante o placche rilevate che ricordano le lesioni psoriasiche o la dermatite seborroica. Il fenomeno di Raynaud è riportato nel 35% dei casi. La calcinosi consiste nella comparsa di noduli sottocutanei di colorito biancastro e di consistenza dura formati da depositi di calcio: si presentano su prominenze ossee o ai polpastrelli, rappresentando spesso fonte di dolore e di infezione se complicati da ulcere. Il decorso delle manifestazioni cutanee può non essere parallelo a quello della malattia muscolare in quanto può precederla anche di anni e può persistere anche dopo il controllo o la scomparsa della miosite. Vi possono essere anche forme di dermatomiosite con prevalente interessamento cutaneo e non muscolare (dermatomiosite amiopatica). Importante nelle forme di dermatomiosite escludere una secondarietà a malattia neoplastica tra cui carcinoma ovarico, carcinoma del colon e linfomi (frequenza dal 7 al 30% nei primi 5 anni di malattia). Utili a questo fine esami di screening oncologico alla diagnosi e poi con cadenza variabile, generalmente ogni 6 mesi nei primi anni di malattia. Polimiosite La meno frequente tra le miositi, rappresenta una forma a esclusivo coinvolgimento muscolare con interessamento delle regioni prossimali degli arti. Meno frequenti sono mialgie o dolorabilità alla palpazione muscolare. In un terzo dei casi si assiste a interessamento orofaringeo o esofageo. Miosite necrotizzante Rappresenta una variante severa di miopatia infiammatoria (20% circa di tutte le miopatie infiammatorie) caratterizzata da un esordio acuto o subacuto nell’arco di giorni o settimane con rapido sviluppo di ipostenia dei muscoli prossimali e netto rialzo degli enzimi muscolari (CK). Può essere anche rara conseguenza della assunzione di statine o fibrati tramite lo sviluppo di autoanticorpi diretti contro l’enzima HMGCR, target terapeutico dei farmaci stessi. In questi casi la miopatia tende a non migliorare nelle settimane successive alla sospensione della terapia al contrario delle forme di miopatia non infiammatoria da statine. Miosite a corpi inclusi Rappresenta la forma più frequente nei soggetti sopra i 50 anni e presenta alcune peculiarità che la rendono differente rispetto alle altre miopatie. Il sintomo principale è l’ipostenia la quale interessa la muscolatura sia prossimale che distale con un precoce coinvolgimento dei muscoli dell’avambraccio, della mano e del quadricipite femorale. L’atrofia muscolare è un riflesso della cronicità della malattia e costituisce spesso un aspetto tipico di questi pazienti. Un’altra manifestazione comune è la difficoltà alla deglutizione che colpisce oltre la metà dei soggetti durante il decorso della malattia. Al contrario delle altre forme miositiche, può essere assente il tipico rialzo degli enzimi muscolari (CK) oppure essere presente ma in scarsa entità (5-10 volte il valore normale). Fondamentale per la diagnosi la biopsia muscolare e l’indagine istologica. Sindrome antisintetasica Questa particolare entità clinica è caratterizzata dalla presenza di aspetti muscolari ed extramuscolari:

• interessamento muscolare con esordio acuto e febbre
• interstiziopatia polmonare
• “mani da meccanico”: ipercheratosi e fissurazione delle dita delle mani
• artrite con interessamento poliarticolare
• fenomeno di Raynaud
• positività anticorpi antisintetasi

Gli anticorpi antisintetasi rappresentano un sottogruppo degli autoanticorpi anti-ENA. Gli anti-Jo-1 sono i più frequenti anticorpi associati a questa malattia mentre meno comuni sono gli anti-PL-7, gli anti-PL-12, gli anti-OJ, gli anti-EJ e gli anti-KS. Il pattern autoanticorpale pare avere risvolti sul piano clinico: le forme anti-EJ positive sono più frequentemente associate alle manifestazioni cutanee della dermatomiosite, mentre gli anti-PL-7, l’anti-PL-12 e l’anti-KS sembrano correlati all’interessamento polmonare o articolare. Gli anticorpi anti-SRP sono indice di malattia grave a esordio acuto: scarsa è la risposta alla terapia con frequenti recidive al calare dello steroide e quindi prognosi severa. L’interstiziopatia polmonare, presente in più della metà dei pazienti, rappresenta l’elemento che domina il quadro clinico e soprattutto prognostico essendo associata a elevata mortalità in assenza di trattamento specifico. Associazione con neoplasie L’associazione tra neoplasia e miosite è sempre stata motivo di controversie. La presenza di neoplasia è segnalata nel 7-30 % dei pazienti e la correlazione è più evidente nella dermatomiosite, soprattutto nelle fasce di età avanzata. La natura paraneoplastica troverebbe conferma nelle segnalazioni di risoluzione delle manifestazioni cutanee e muscolari in seguito a trattamento della neoplasia e nella loro ricomparsa in caso di recidiva tumorale. Tutti i tipi di neoplasia possono risultare correlati, riflettendo la prevalenza nella popolazione della stessa età, ma sembra esistere una maggior frequenza di neoplasie ovariche. I fattori che devono indurre il sospetto di neoplasia sono: età avanzata, sesso femminile, presenza di una malattia resistente alla terapia o recidivante. Molti autori raccomandano l’esecuzione di uno screening oncologico nei pazienti con dermatomiosite includendo ecografia addome/pelvi, mammografia, ecografia transvaginale e controllo routinario del marker oncologico CA125 nelle donne, mentre negli uomini è raccomandato uno studio ecografico di prostata e addome e una radiografia del torace.

La diagnosi si basa sulla presenza di manifestazioni cliniche tipiche associate a riscontri laboratoristici, strumentali e bioptici. Laboratorio Gli esami di laboratorio utilizzati per la diagnosi e il monitoraggio delle miositi possono essere divisi in 3 categorie: valutazione dello stato della flogosi (VES, PCR) dosaggio degli enzimi muscolari (CK, mioglobina) Il CK rappresenta il marker sierologico della malattia: il suo aumento è presente in circa il 90% dei pazienti e presenta una larga banda di variabilità raggiungendo fino a 50-100 volte il valore normale nelle forme di miopatia necrotizzante oppure essere lievemente elevato o nei limiti di norma in alcuni casi miosite a corpi inclusi. La valutazione dei livelli di CK è inoltre un mezzo efficace per valutare l’attività di malattia. test immunologici: gli anticorpi ANA sono positivi nel 50-80 % dei pazienti Alcuni anticorpi anti-ENA come gli anti-PMScl, gli anti-RNP e gli anti-SSA si trovano soprattutto nelle forme di miosite in overlap con altre connettiviti, in particolare con la sclerosi sistemica e la sindrome di Siogren. Come già citato, la presenza degli anticorpi antisintetasi è il tipico pattern della omonima sindrome, per quanto possano essere presenti anche in assenza di tutti gli elementi tipici della sindrome e quindi anche in forme classiche di polimiosite o dermatomiosite. Elettromiografia Tecnica lievemente invasiva che prevede l’utilizzo di aghi che registrano i potenziali elettrici di muscoli e nervi: è molto sensibile nella diagnosi di miositi permettendo peraltro di distinguerle da altre patologie muscolari e nervose con cui entrano in diagnosi differenziale. Biopsia muscolare Può dimostrarsi molto utile ai fini diagnostici ed è l’unica indagine che permette di porre diagnosi di miosite da corpi inclusi; l’interessamento muscolare spesso focale (a “macchia di leopardo”) può causare falsi negativi nel caso in cui il prelievo bioptico interessi fibre muscolari non interessate dal processo patologico. Il quadro istologico muscolare della dermatomiosite è differente da quello della polimiosite, sottendendo un differente meccanismo patogenetico: nella prima l’infiltrato infiammatorio è costituito prevalentemente da linfociti B, anziché linfociti T e si localizza soprattutto in sede perivasale e nei setti inter-fascicolari (tra i fascicoli muscolari), piuttosto che all’interno degli stessi. Nella miosite da corpi inclusi il quadro è molto simile a quello della polimiosite ma sono presenti le tipiche inclusioni granulari eosinofile (da cui trae il nome) nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolari. Nella miosite necrotizzante si riscontra un elevato tasso di fibre muscolari necrotiche a fronte di un infiltrato infiammatorio modesto o assente. Risonanza magnetica Lo studio in risonanza magnetica (RM) del muscolo può essere utile per valutare l’estensione dell’interessamento muscolare, l’attività di malattia e il danno indotto. È possibile evidenziare sia uno stato di edema del muscolo, suggestivo di attività di malattia sia una atrofia muscolare risultato invece del danno muscolare cronico. La RM può essere inoltre utile per individuare le zone interessate dalla malattia per poi effettuare una biopsia muscolare “mirata”. Valutazione dell’interessamento polmonare La radiografia convenzionale del torace non è in grado di evidenziare alterazioni se non agli ultimi stadi della malattia interstiziale polmonare. L’HRTC (TC torace ad alta risoluzione) rappresenta invece una tecnica estremamente sensibile per lo studio dell’impegno polmonare. Con tale tecnica è possibile distinguere diversi tipi di lesioni, alcune delle quali sono ritenute espressione prevalente di alveolite in fase attiva (aspetto a “vetro smerigliato”), mentre altre sono espressione di danno cronico fibrotico (ispessimento dell’interstizio e polmone “ad alveare”). La valutazione dell’impegno polmonare comprende anche prove di funzionalità respiratoria con diffusione del CO tramite un esame definito spirometria. Diagnosi differenziale Le più comuni forme di debolezza muscolare, dalle quali le miositi infiammatorie devono essere differenziate, sono quelle dovute ad alterazioni del sistema nervoso o della giunzione neuromuscolare (sclerosi laterale amiotrofica, miastenia gravis) e il gruppo di malattie metaboliche del muscolo nelle quali la diagnosi differenziale può essere ardua, tanto che talvolta nemmeno la biopsia muscolare risulta dirimente. Da escludere anche un esordio di ipotiroidismo.

Il fulcro della terapia farmacologica rimangono i corticosteroidi. La dose iniziale varia in funzione della severità della malattia e del rischio di tossicità per il paziente ma il dosaggio abituale è di 1 mg/kg/die di Prednisone da calare non prima di un mese circa. Il decalage dello steroide è poi subordinato all’andamento dei valori di CK e soprattutto alla clinica, che rappresenta il driver principale nella valutazione dell’efficacia del trattamento. In caso di riacutizzazione non è necessario ripartire con la dose iniziale di steroide ma si aumenta fino al dosaggio minimo che permette il controllo della malattia. Nei casi severi o con gravi manifestazioni extramuscolari in cui è necessario un più rapido controllo della malattia, vengono utilizzati steroidi ad alte dosi per via endovenosa prima di procedere alla terapia per os (Metilprednisolone 1 g per 3-5 giorni). È comune l’uso di immunosoppressori da associare allo steroide, anche con il fine di poter utilizzare minori dosi dello stesso sebbene le evidenze scientifiche a supporto di una loro concreta efficacia siano scarse. Methotrexate, Azatioprina e Micofenolato Mofetil sono le opzioni terapeutiche più utilizzate mentre la ciclosporina gode di buona considerazione non solo per il trattamento della miosite, ma anche della interstiziopatia polmonare. La ciclofosfamide viene riservata al trattamento dell’interessamento polmonare. Le immunoglobuline e.v. ad alte dosi (IgVena) rappresentano un tentativo nei casi refrattari alla terapia steroidea o in quelli rapidamente progressivi da usare come “ponte” in attesa che lo steroide faccia effetto. L’uso dei farmaci biologici anti-TNFalfa (Infliximab, Etanercept, Adalimumab) non è documentato. Per le manifestazioni cutanee il farmaco più usato è l’Idrossiclorochina, spesso associata a steroidi per via sistemica o topica. Particolari considerazioni merita la miosite a corpi inclusi: la risposta alla terapia steroidea o immunosoppressiva è estremamente scarsa, sia per il meccanismo patogenetico della malattia sia per il ritardo diagnostico tale per cui l’approccio farmacologico viene intrapreso quando la degenerazione muscolare è già avanzata e quindi non reversibile. In accordo con il paziente si può tuttavia tentare un approccio con steroide a bassa dose, Methotrexate o Ig Vena. Importante nei pazienti miositici è la terapia palliativa e particolarmente quella fisica al fine di ridurre il rischio di cadute, migliorare la deambulazione e prevenire l’atrofia da non uso e le contratture muscolari.

La prognosi risulta variabile a seconda del tipo di miosite in causa e della risposta al trattamento farmacologico. Le forme overlap (associate ad altre connettiviti) e la dermatomiosite presentano una buona risposta terapeutica con quindi prognosi nella maggior parte dei casi favorevole. La polimiosite e la miosite necrotizzante presentano una discreta risposta alla terapia ma una prognosi leggermente peggiore dato un maggior tasso di recidiva. La miosite associata a neoplasia risponde in maniera piuttosto efficace agli interventi farmacologici ma l’esito rimane legato alla neoplasia sottostante. Essendo scarsamente responsiva alle terapie farmacologiche, la miosite a corpi inclusi presenta invece una prognosi non favorevole con progressivo peggioramento della funzionalità muscolare e quindi potenziale disabilità

• Definizione: gruppo di rare malattie infiammatorie croniche autoimmuni con prevalente interessamento della muscolatura striata con genesi multifattoriale.
• Diagnosi: basata su clinica, reperti laboratoristici (CK, positività anticorpale), strumentali (elettromiografia, risonanza magnetica) e bioptici.
• Prognosi: varia a seconda delle diverse forme e della presenza di interessamento polmonare.
• Terapia: steroide ad alte dosi come trattamento cardine accompagnato da farmaci immunosoppressori (Methotrexate, Azatioprina, Micofenolato Mofetil, Ciclosporina, Ciclofosfamide, Immunoglobuline e.v.).

Quadro clinico:

• debolezza muscolare: simmetrica e prevalentemente a carico della muscolatura prossimale degli arti con esordio spesso subdolo e lento
• manifestazioni cutanee: presenti nella dermatomiosite come papule di Gottron, rash eliotropo, shawl sign e V sign, fenomeno di Raynaud, mano da meccanico
• altre potenziali manifestazioni: interstiziopatia polmonare, artrite o disturbi del ritmo cardiaco.
• miosite da corpi inclusi: esordio lento e progressivo con interessamento anche della muscolatura distale degli arti e quadro bioptico specifico, scarsa risposta alla terapia
• sindrome antisintetasica: caratterizzata da presenza di anticorpi anti-sintetasi, esordio acuto con interstiziopatia polmonare, febbre, mani da meccanico, poliartrite non erosiva, fenomeno di Raynaud, positività anticorpi anti-sintetasi.
• potenziale associazione con neoplasie nel 7-30 % dei casi.

 

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